Strategie per il ripristino della produzione della distrofina
Questo gruppo di strategie include approcci mirati a fornire il gene “sano”, in forma completa o ridotta, al tessuto muscolare. Esse sono applicabili indipendentemente dal tipo di mutazione.
L’idea di base è di veicolare all’interno del tessuto muscolare una copia sana del gene della distrofina sfruttando la capacità naturale di alcuni virus di penetrare nei muscoli.
Un’altra via per fornire al muscolo una copia sana del gene della distrofina è quella di somministrare cellule staminali provenienti da un donatore sano, nell’ipotesi che possano colonizzare il tessuto muscolare, rifornendolo, così, di cellule in grado di produrre la distrofina mancante.
Altri approcci mirano, invece, a correggere la mutazione alla base della patologia e per questo sono applicabili esclusivamente nel contesto di specifiche mutazioni.
Si tratta di un’innovativa tecnica di ingegneria genetica che permette di effettuare correzioni direttamente sul DNA in maniera specifica e definitiva. La strategia si basa sul sistema di editing denominato “CRISPR” che è formato da due semplici elementi: un enzima deputato al taglio del DNA (ad esempio Cas9) e una molecola guida (composta da RNA) che indica il punto preciso in cui tagliare. Questo sistema è in grado di agire sulla regione d’interesse con un elevatissimo grado di precisione, ripristinando la produzione di una distrofina più corta ma funzionale.
È una strategia che mira a correggere una serie di mutazioni ristabilendo lo schema di lettura del gene della distrofina. A differenza dell’editing genomico, l’exon skipping non agisce direttamente sul DNA, ma sull’RNA messaggero, eliminando un esone grazie all’azione di corti frammenti di RNA chiamati oligonucleotidi antisenso (AON). Non si tratta, quindi, di una correzione genetica definitiva e irreversibile. La distrofina prodotta sarà più corta del normale ma funzionale.
Si tratta di un approccio terapeutico che non agisce sul DNA ma sui meccanismi coinvolti nella lettura dei geni e nella loro traduzione in proteine. In particolare, questa strategia permette di impedire l’interruzione anticipata della lettura del gene della distrofina quando è presente una mutazione “non senso”, chiamata anche mutazione di stop.
